Detaljerad information för diarienr 2009-563
		Besl. instans: M Ämnesområde: Drug addiction Beslutsdat: 2009-05-19 Namn: Borgkvist, Anders Titel: Med doktor Kön: Man Univ./Institution: Karolinska Institutet - Neurovetenskap Projekttitel: Optiska studier av de synaptiska mekanismerna bakom inlärning och vanebildning med fluorescerance falska neurotransmittorer - Fokus på beroendeframkallande droger. Project title: Optical studies on the synaptic mechanisms of learning and habits using fluorescent false neurotransmitters - Focus on drugs of addiction. Värdhögskola: BORGKVIST, ANDERS SCB-klassificering: Farmakologi, Experimentell hjärnforskning, Neurofysiologi Beviljat(SEK): Bidragsform/Finansieringskälla   2009   Postdoktorsstipendium/ Vetenskapsrådet, övrig forskning   240000   Postdoktorsstipendium/Vetenskapsrådet, övrig forskning   240000 217500   Postdoktorsstipendium/Vetenskapsrådet, övrig forskning   217500   Postdoktorsstipendium/Vetenskapsrådet, övrig forskning   195000 Beskrivning: Hur bestäms vilka nervceller i hjärnan som ska förändras då vi lär oss nya beteenden och då vanor etableras? Följande forskningsprogram ämnar studera de mekanismer i hjärnan som ligger till grund för målinriktade handlingar, inlärning och vanor. Studierna bygger på teorier om att inlärning kan ske och vanor uppkomma genom att kontaktpunkterna (de s.k. synapserna) mellan två nervceller förändras vid upprepad användning, vilket då leder till att signaleringen dem emellan blir mer effektiv. Människans hjärna består dock av 100 miljarder nervceller och ännu fler synapser, så frågan är helt enkelt hur specifika synapser väljs ut bland alla dessa? För att kunna undersöka detta behövs metoder där vi kan studera aktivitet i många synapser samtidigt. Våra studier kommer att fokusera på ett område i hjärnan som heter striatum. Striatum, som är en del av hjärnans basala ganglier, erhåller information om vår omgivning från högre sensoriska centrum, och svarar på förändringar i vår omgivning genom att öka eller minska viljestyrda rörelser. Mycket tyder på att hjärnans endogena belöningssystem, bestående av dopamin-producerande nervceller i mitthjärnan och deras projektioner till striatum, spelar en avgörande roll i kontrollen av våra handlingar genom att signalera välbefinnande som svar på det vi utfört. Dessa dopaminsignaler är viktiga för förändring av striatums synapser och uppbyggnad av motoriska minnen och vanor. Narkotiska preparat, t.ex. kokain och amfetamin, men även många läkemedel, ökar dopaminsignaleringen i striatum vilket kan leda till drogberoende. Vi tror att drogberoende helt enkelt är ett resultat av drogernas förmåga att använda dopaminsystemets inlärningsmekanismer, vilket slutligen resulterar i att patologiska vanor etableras. För att studera hur synapser väljs ut kommer vi att använda en nyutvecklad metod som bygger på fluorescerande molekyler, s.k. fluorescerande falska neurotransmittorer (FFN), vilka fungerar som fluorescerande dopaminliknande molekyler. FFN tas upp av dopaminsynapser och kan frisättas genom att en elektrisk impuls appliceras till synapsen. Fördelarna med FFN är att vi optiskt kan studera hur olika synapser väljs ut i realtid i skivor av striatum från mus med hjälp av multifotonmikroskopi. Detta är den enda metod som tillåter kvantifiering av aktivitet i många individuella synapser samtidigt i den intakta hjärnan. Vi har ställt hypotesen, vilken bekräftas av preliminära experiment, att selektionen av synapser sker då en nervcell uppnår hög aktivitet. Detta resulterar i att vissa synapser släcks ut och att aktiviteten i andra synapser ökas. Vi tror att denna inbyggda filtreringsfunktion i nervcellerna är hjärnans sätt att välja ut vilka synapser som ska ligga till grund för de nya nätverk som byggs upp mellan nervceller vid inlärning och då vanor kommer till. Vi vill nu kartlägga hur denna synapsselektion sker och hur farmakologisk behandling påverkar den genom att kombinera FFN med elektrofysiologiska metoder, där aktiviteten hos de nervceller som tar emot dopamin mäts. Vi ämnar att studera kokain och amfetamin-beroende möss med denna kombinerade teknik för att identifiera de bakomliggande mekanismerna till drogberoende. Med dessa studier hoppas vi komma fram till hur striatums dopaminsynapser modifieras då vi lär oss nya motoriska beteenden och då vanor etableras. Vi hoppas också komma fram till nya fynd som kan leda till ökad förståelse av hur drogberoende skapas och hur detta kan behandlas.