Detaljerad information för diarienr 2008-4101
		Besl. instans: M Ämnesområde: Digestive system & kidney Beslutsdat: 2008-11-04 Namn: Dabrosin Söderholm, Johan Titel: Professor Kön: Man Univ./Institution: Linköpings universitet - Institutionen för Biomedicin och kirurgi (IBK) Projekttitel: Tarmens roll som barriär i utvecklingen av kronisk inflammatorisk tarmsjukdom Project title: The role of the intestinal barrier in the initiation of inflammatory bowel disease Värdhögskola: Linköpings universitet SCB-klassificering: Kirurgi, Gastroenterologi, Medicinsk mikrobiologi Beviljat(SEK): Bidragsform/Finansieringskälla   2009 2010 2011   Projektbidrag/ Vetenskapsrådet, medicinsk forskning   650000 650000 650000 Beskrivning: Bakgrund I Sverige insjuknar varje år ca 1200 personer i inflammatorisk tarmsjukdom, fr.a. ulcerös kolit (UC) och Crohns sjukdom (CD). De flesta patienterna insjuknar i 20-30 års åldern i dessa kroniska sjukdomar, vilka leder till livslång medicinsk behandling och ofta tarmkirurgi. Detta ger ett långvarigt lidande för den drabbade och kräver stora sjukvårdsresurser. Orsaken till dessa sjukdomar är okänd. Tarmslemhinnan är en av kroppens viktigaste barriärer mot yttre miljöpåverkan. Den utsätts dagligen för en rad potentiellt farliga ämnen som om de tas upp kan ge upphov till sjukdom. Patienter med inflammatorisk tarmsjukdom har en störd genomsläpplighet i tarmen, men det är inte känt om dessa störningar orsakar inflammationsutvecklingen i tarmen. Under senare år har det visat sig att tarmens bakterieflora är viktig för uppkomsten och förloppet av inflammatorisk tarmsjukdom. Det finns också studier som tyder på att kronisk stress kan vara en faktor som påverkar sjukdomsförloppet, men man känner inte till mekanismerna bakom detta.Vi planerar nu studera tarmslemhinnans genomsläpplighet för bakterier och bakterieprodukter, samt effekterna av probiotika (”nyttiga bakterier”) för att klarlägga deras roll i utvecklingen av tarminflammation. Metod Sedan flera år använder vi en teknik, s.k. Ussingkammare, som möjliggör detaljerade studier på human tarmslemhinna. Tekniken innebär att man tar ut tarmslemhinna i samband med operation eller undersökning med s.k. koloskopi (där man tittar upp i tarmen med ett böjligt instrument)och studerar upptaget och flödet av ämnen från slemhinneytan in mot djupare lager i tarmväggen. Denna teknik är väl etablerad inom gruppen. Ussingkammare möjliggör också att man kan studera bakterieupptag i slemhinnan från friska personer och patienter med inflammatorisk tarmsjukdom och jämföra dessa grupper. De funktionella undersökningarna kompletteras med olika typer av mikroskopi för att kunna studera passagevägar och bakomliggande mekanismer. Vi planerar nu använda dessa tekniker i följande studier: 1. Kronisk stress kan påverka förloppet vid funktionella såväl som inflammatoriska tarmsjukdomar. Mekanismerna för stresseffekter på human tarmslemhinna är dock ytterst lite studerade. I djurmodeller är stresspåverkan på tarmens barriärfunktion beroende av s.k. kortikotropin-frisättande hormon (CRH) och mastceller. En viktig fråga är om resultaten från djurstudierna är överförbara till människa. Vi har nyligen visat att stressvaret i human tarm är beroende av CRH och s.k. mastceller. Vi avser nu undersöka hur dessa stressmediatorer påverkar barriärfunktionen vid UC och CD, genom att studera provbitar tagna vid coloskopi i Ussingkammare. Vi planerar också att utsätta försökspersoner och patienter för mild stress och undersöka hur detta påverkar tarmens genomsläpplighet. I andra studier kommer vi att studera om probiotika kan täta slemhinnan vid inflammation. 2. De tidigast iakttagbara förändringarna vid CD är små sår i en speciell del av slemhinnan med ansamlingar av immunceller under slemhinnelagret, s.k. Peyerska plack. Slemhinnecellerna är här av en annan karaktär än slemhinnan i övrigt. Denna typ av slemhinna, s.k. follikel-associerat epitel (FAE), har tidigare inte kunnat studeras vid CD p.g.a. att tekniker för detta har saknats. Vi har nu etablerat de nödvändiga förutsättningarna för att kunna genomföra dessa studier i human tarm. Vi har nu för första gången kunnat visa att barriären för bakterier är försämrad vid CD i denna specialiserade vävnad. Detta kan ha betydelse för den tidiga inflammationutvecklingen och vi kommer i fortsäättningen att studera olika tänkbara förklaringar bakom dessa funktionella förändringar. Betydelse Dessa projekt genomförs med ny teknik för studier på människa och med ett väletablerat samarbete med ledande grupper inom området. Vi har goda förutsättningar att tillföra ny och värdefull kunskap för förståelsen av tarmens barriärfunktion och dess betydelse för uppkomsten och förloppet av inflammatorisk tarmsjukdom. Detta kan i förlängningen leda till ett förbättrat patientomhändertagande och nya behandlingsprinciper vid dessa kroniska sjukdomar.