Detaljerad information för diarienr 2007-2867
		Besl. instans: M Ämnesområde: Nervous system Beslutsdat: 2007-10-31 Namn: Björklund, Anders Titel: Professor Kön: Man Univ./Institution: Lunds universitet - Institutionen för experimentell medicinsk vetenskap Projekttitel: Celltransplantation och funktionell återkomst i djurmodeller för Parkinsons sjukdom Project title: Cell transplantation and functional recovery in animal models of Parkinson´s disease Värdhögskola: Lunds universitet SCB-klassificering: Experimentell hjärnforskning, Molekylär neurobiologi, Neurobiologi Beviljat(SEK): Bidragsform/Finansieringskälla   2008 2009 2010   Projektbidrag/ Vetenskapsrådet, medicinsk forskning   1300000 1300000 1300000   Projektbidrag/Vetenskapsrådet, medicinsk forskning   220000 Beskrivning: Parkinsons sjukdom är en kronisk neurodegenerativ sjukdom där de dopamin-(DA) producerande nervcellerna är drabbade. Symtomen kan under de första åren hävas genom behandling med L-DOPA, som hjärnan själv omvandlar till DA. Allteftersom sjukdomen fortskrider minskar emellertid L-DOPA behandlingens effektivitet, och efter 5-10 år uppvisar många patienter kraftiga svängningar i motorisk funktion och svårkontrollerade ofrivilliga rörelser, så kallade dyskinesier. För denna stora grupp patienter saknas idag effektiva behandlingsmetoder. Cellterapi syftar till att ersätta skadade celler genom transplantation av nya DA neuron. Vid de transplantationer som hittills genomförts har man använt DA celler från mellanhjärnan från aborterade foster. Försöken har gett lovande resultat: vissa patienter har förbättrats dramatiskt och kunnat vara utan L-DOPA-medicinering i många år. Användning av fosterceller kan dock aldrig bli en rutinmetod. För att åstadkomma värdefull symptomlindring behövs vävnad från minst sex foster per patient och därför kan endast få patienter komma ifråga. Kvalitén på vävnadsmaterialet varierar också kraftigt, vilket kan förklara skillnader i effekt mellan patienter. Slutligen har ca 15% av de transplanterade patienterna utvecklat besvärliga dyskinesier. Vårt projekt är inriktat på att finna lösningar på dessa två centrala problem: Att utveckla alternativa celler för transplantation baserat på isolering av förstadier till DA neuron genererade från stamceller, och att förstå mekanismerna bakom utvecklingen av dyskinesier för att förhindra att de uppkommer i framtida transplantationsförsök. Vi har under den gångna anslagsperioden utvecklat en ny teknik för isolering av förstadier till DA neuron med hjälp av cellsortering. I dessa försök använder vi en typ av transgena möss där det fluorescerande proteinet GFP är insatt i genlokus för fem olika utvecklingsgener, Sox1, Lmx1a, Ngn2, Pitx3 och Nurr1, som uttrycks i olika subtyper av DA-prekursorer. Detta ger oss möjlighet att isolera prekursorer i olika utvecklingsstadier och studera deras förmåga att föröka sig i cellkultur, och förmåga att utvecklas till fullt fungerande DA neuron efter transplantation. Under den gångna anslagsperioden har vi genomfört en serie försök som visar att hjärnans serotoninneuron spelar en central roll i uppkomsten av dyskinesier hos råttor med experimentell Parkinsonism. Vi vet att den fostervävnad som används vid transplantation innehåller, förutom DA neuron, också serotoninneuron, och att mängden serotoninceller varierar från patient till patient. Detta kan förklara varför vissa patienter utvecklar dyskinesier after transplantation. I de planerade försöken vill vi studera i detalj hur dyskinesierna uppkommer och jämföra transplantat som innehåller enbart DA-neuron, både DA- och serotoninneuron, eller enbart serotoninneuron. Våra preliminära resultat talar för att transplantat med serotoninneuron förvärrar dyskinesierna, medan DA-innehållande transplantat ger kraftig förbättring. Resultaten av dessa försök kan leda till en förbättrad teknik som gör det möjligt att undvika dyskinesier i framtida transplantationsförsök. I en parallell forskningslinje vill vi fortsätta våra studier av transkriptionsfaktorn Nurr1 och dess roll i regleringen av överlevnad och funktion i vuxna DA neuron. Nurr1 har tidigare visats spela en central roll i utvecklingen av mellanhjärnans DA neuron. Nyare studier talar dock för att denna faktor är en viktig regulator också hos vuxna, och att den kan vara central också i utvecklingen av Parkinsons sjukdom. Vi har i samarbete med Prof T. Perlmanns grupp i Stockholm utvecklat en ny teknik för att reglera uttrycket av Nurr1, upp eller ner, i DA cellerna på vuxna råttor och möss. Med denna teknik har vi kunnat visa att Nurr1 är väsentlig för dessa cellers överlevnad, och att tillförsel av Nurr1 har en skyddande effekt på djur med Parkinson-liknande cellskada. Resultaten av dessa försök kan ge en ökad förståelse av skadeprocessen och ge nya möjligheter för skadeskyddande terapier vid Parkinsons sjukdom. Ur klinisk synpunkt har cellterapi fördelar och unika egenskaper jämfört med alla andra behandlingsstrategier. Cellterapi kan ersätta skadade nervceller och leda till permanent förbättring av skadade hjärnfunktioner. Om transplantaten inte förstörs av sjukdomsprocessen, eller genom avstötning, vet vi att symtomlindringen kan bli mycket långvarig och att patienten i många fall kan återgå till ett normalt liv.