Detaljerad information för diarienr 2006-5998  
 
 
Besl. instans: M
Ämnesområde: Cancer
Beslutsdat: 2006-11-08
Namn: Sjölander, Anita
Titel: Professor Kön: Kvinna
Univ./Institution: Lunds universitet - Institutionen för laboratoriemedicin, Malmö
Projekttitel: Studier av CysLT receptorernas reglering av tarmcellers överlevnad och tillväxt med avseende på dess betydelse för uppkomst av koloncancer
Project title: Role of pro-inflammatory CysLT receptors in the regulation of intestinal epithelial cell survival and proliferation and thus for colon cancer development
Värdhögskola: Lunds universitet
SCB-klassificering: Medicinsk cellbiologi, Gastroenterologi, Tumörbiologi
Beviljat(SEK): Bidragsform/Finansieringskälla   2007 2008 2009
  Projektbidrag/
Vetenskapsrådet, medicinsk forskning
  500000 500000 500000
Beskrivning: Inflammationsreaktionen är en central del i kroppens försvar mot främmande agens. En defekt eller utebliven reaktion kan leda till svåra sjukdomstillstånd. Emellertid kan detta kroppsegna försvar vid alltför uttalad reaktion också leda till destruktion av egna celler och vävnader, vilket är ett stort problem vid en rad vanliga inflammationssjukdomar. Dessutom vet man idag att patienter med kroniska inflammationstillstånd i tarm efter omkring 8 år löper en ökad risk för att utveckla tumörer. I den inflammatoriska reaktionen deltar flera olika celltyper och samspelet mellan dessa celler regleras med hjälp av lösliga signalsubstanser. En viktig grupp av sådana substanser är leukotriener. En central fråga min forskargrupp har studerat de senaste åren är om och hur leukotriener är involverade i uppkomst av koloncancer. Leukotriener är en grupp av naturligt förekommande lipider. Man har funnit förhöjda värden av leukotriener hos patienter med en rad olika inflammationssjukdomar såsom reumatoid artrit, psoriasis, astma och inflammatoriskatarmsjukdomar som Mb Chron och ulcerös colit. Detta talar starkt för att leukotriener spelar en central roll vid olika kroniska inflammatoriska tillstånd. Inflammatorisk tarmsjukdom såsom ulcerös kolit är associerad med en ökad risk för neoplastisk transformation och man ser ofta höga nivåer av leukotriener och cyklooxygenas-2 (COX-2) i vävnaderna. COX-2 enzymet har blivit mer och mer samankopplat med cellöverlevnad och tumörutveckling och ses i över 80% i patienter med koloncancer. Patienter som har behandlats med COX hämmare som acetylsalicylsyra under lång tid ses en minskad tumör frekvens. Det har därför spekulerats om det är den ökade produktionen av PGE2 ifrån COX-2 som är avgörande eller inte för att inducera cancer. Vi funnit att leukotriener ökar produktionen av PGE2 som har en betydande roll för cellöverlevnaden, men att det finns andra parallella signalvägar som också har betydelse för cellöverlevnad. Andra intressanta proteiner vad det gäller cellöverlevnad är b-catenin och det anti-apoptotiska proteinet Bcl-2, vilka vi också har funnit bli uppreglerade av leukotriener. Våra resultat visar att lång tids exposition av inflammatoriska mediatorer såsom leukotriener leder till förhöjda nivåer av proteiner som är karaktäristiska för transformerade tarmceller och som sannolikt är involverade i reglering av den anti-apoptotiska processen, men även celltillväxt. Vi har i en nyligen publicerad studie visat att LTD4 via sin receptor CysLT1 kan aktivera cPLA2 ett enzym som är viktig för produktion av så väl leukotriener som prostaglandiner som båda ger en ökad celltillväxt och bättre överlevnad. I ett led att försöka förstå hur inflammatoriska tarmsjukdomar kan inducera tumörutveckling har vi i patienter med koloncancer studerat olika proteiners uttryck och korrelerat dessa till patienternas överlevnad. Ett viktigt fynd i detta sammanhang var att patienter med koloncancer (Dukes B) som uppvisade ett ökat CysLT1 receptor utryck hade en klart sämre överlevnadsprognos jämfört med patienter med ett lågt CysLT1 receptoruttryck. Vidare har vi sett en korrelation mellan dessa höga receptor nivåer, ökad celltillväxt (Ki67), ökad cellöverlevnad (Bcl-2, Bcl-xl) och minskad celldöd som låga nivåer av Bax avspeglar hos patienter med koloncancer. Huvudsyftet med den här beskrivna undersökningen är att studera om och hur leukotriener och prostaglandiner kan öka risken för utveckling av cancer för att få en ökad förståelse hur cancerutveckling främjas av kroniska inflammationstillstånd i tarm. Resultaten kommer att få betydelse för vår förståelse av hur cancer uppkommer och ge oss nya strategier/möjligheter att farmakologiskt hindra uppkomst av cancer och då framförallt koloncancer.