Detaljerad information för diarienr 2005-7013
		Besl. instans: M Ämnesområde: Digestive system & kidney Beslutsdat: 2005-11-08 Namn: Dabrosin Söderholm, Johan Titel: Docent Kön: Man Univ./Institution: Linköpings universitet - Institutionen för Biomedicin och kirurgi (IBK) Projekttitel: Tarmbarriärens roll i utvecklingen av inflammatorisk tarmsjukdom Project title: The role of the intestinal barrier in the initiation of inflammatory bowel disease Värdhögskola: Linköpings universitet SCB-klassificering: Kirurgi, Gastroenterologi, Bakteriologi Beviljat(SEK): Bidragsform/Finansieringskälla   2006 2007 2008   Projektbidrag/ Vetenskapsrådet, medicinsk forskning   725000 725000 725000 Beskrivning: Tarmens roll som barriär i utvecklingen av kronisk inflammatorisk tarmsjukdom Bakgrund: I Sverige insjuknar varje år ca 1200 personer i inflammatorisk tarmsjukdom, fr.a. ulcerös kolit (UC) och Crohns sjukdom (CD). De flesta patienterna insjuknar i 20-30 års åldern i dessa kroniska sjukdomar, vilka leder till livslång medicinsk behandling och ofta tarmkirurgi. Detta leder till patientlidande och kräver stora sjukvårdsresurser. Orsaken till dessa sjukdomar är okänd. Tarmslemhinnan är en av kroppens viktigaste barriärer mot yttre miljöpåverkan. Den utsätts dagligen för en rad potentiellt farliga ämnen som om de tas upp kan ge upphov till sjukdom. Det får anses klarlagt att patienter med inflammatorisk tarmsjukdom har en störd genomsläpplighet i tarmen. Det är dock inte känt om dessa störningar föregår inflammationsutvecklingen i tarmen. Under senare år har det visat sig att tarmens bakterieflora är viktig för uppkomsten och förloppet av inflammatorisk tarmsjukdom. Vi planerar nu att studera tarmslemhinnans genomsläpplighet för bakterier och bakterieprodukter, för att klarlägga deras roll i utvecklingen av tarminflammation. Metod: Sedan flera år använder vi en teknik, s.k. Ussingkammare, som möjliggör detaljerade studier på human tarmslemhinna. Tekniken innebär att man tar ut tarmslemhinna i samband med operation eller undersökning och studerar upptaget och flödet av ämnen från slemhinneytan in mot djupare lager i tarmväggen. Denna teknik är väl etablerad inom gruppen och vi kan använda slemhinna tagen både i samband med operation och vid s.k. koloskopi (där man tittar upp i tarmen med ett böjligt instrument). Ussingkammare möjliggör också att man kan studera bakterieupptag i slemhinnan från friska personer och patienter med inflammatorisk tarmsjukdom och jämföra dessa grupper. De funktionella undersökningarna kompletteras med olika typer av mikroskopi för att djupare studera inblandade mekanismer. Vi planerar nu använda dessa tekniker i följande studier: 1. Vi och andra grupper har nyligen visat att TNFa, en cytokin (signalsubstans) som frisätts från immunceller, är särskilt viktigt för relgeringen av barriärfunktionen vid Crohns sjukdom. Vi kommer att studera om det finns ett ökat upptag av bakterier i slemhinnan vid CD och UC och om upptaget regleras av TNFa. Vi kommer även att studera vilka passagevägar för bakterier genom cellerna som påverkas av TNFa. 2. Kronisk stress kan påverka förloppet vid funktionella såväl som inflammatoriska tarmsjukdomar. Mekanismerna för stresseffekter på human tarmslemhinna är dock ytterst lite studerade. I djurmodeller är stresspåverkan på tarmens barriärfunktion beroende av s.k. kortikotropin-frisättande hormon (CRH) och mastceller. En viktig fråga är om resultaten från djurstudierna är överförbara till människa. Vi har visat att stress-svaret i human tarm är beroende av CRH och s.k. mastceller. Vi avser nu undersöka hur dessa stressmediatorer påverkar barriärfunktionen vid UC och CD, genom att studera provbitar tagna vid coloskopi i Ussingkammare. Vi planerar också att utsätta försökspersoner för mild stress och undersöka hur detta påverkar tarmens genomsläpplighet. 3. De tidigast iakttagbara förändringarna vid CD är små såri slemhinnan. Dessa tidiga sår bildas över ansamlingar av immunceller under slemhinnan. Slemhinnecellerna är här av en annan karaktär än slemhinnan i övrigt. Denna typ av slemhinna, s.k. follikel-associerat epitel (FAE), har tidigare inte kunnat studeras vid CD p.g.a. att tekniker för detta har saknats. Vi har nu etablerat de nödvändiga förutsättningarna för att kunna genomföra dessa studier i human tarm. Vi har i våra första studier kartlagt barriärfunktionen i normal FAE och avser nu att studera förändringar i denna specialiserade vävnad vid CD. Betydelse: Dessa projekt genomförs med ny teknik för studier på människa och med ett väletablerat samarbete med ledande grupper inom området. Vi har goda förutsättningar att tillföra ny och värdefull kunskap för förståelsen av tarmens barriärfunktion och dess betydelse för uppkomsten och förloppet av inflammatorisk tarmsjukdom. Detta kan i förlängningen leda till ett förbättrat patientomhändertagande och nya behandlingsprinciper vid dessa kroniska sjukdomar.