Detaljerad information för diarienr 2005-6693
		Besl. instans: M Ämnesområde: Cancer Beslutsdat: 2005-11-08 Namn: Bergö, Martin Titel: Docent Kön: Man Univ./Institution: Sahlgrenska universitetssjukhuset - Institutionen för Invärtesmedicin Projekttitel: Evaluering av Rce1 och Icmt som nya måltavlor för cancerterapi Project title: Defining the impact of inhibiting Rce1 and Icmt on the development of Ras-induced cancer in vivo Värdhögskola: Göteborgs universitet SCB-klassificering: Molekylärbiologi, Molekylär medicin, Hematologi Beviljat(SEK): Bidragsform/Finansieringskälla   2006 2007 2008   Projektbidrag/ Vetenskapsrådet, medicinsk forskning   500000 500000 500000 Beskrivning: Mutationer i gener som kodar för s.k. Ras-proteiner är en vanlig orsak till uppkomsten av cancersjukdomar som t ex leukemi. Ras-proteinerna sitter förankrade på insidan av cellmembranet, varifrån de skickar signaler in till cellkärnan. Dessa signaler resulterar i celltillväxt och celldelning. Mutationer i gener som kodar för Ras-proteiner kan leda till okontrollerad signalering och tumörutveckling. Ras-proteiner tillhör en klass av s.k. CXXX-proteiner vars aminosyrakjedja avslutas med C-X-X-X, där ”C” är cystein och ”X” kan variera. För att Ras-proteinerna ska fungera normalt krävs tre enzymatiska modifikationer av CXXX-sekvensen. Först kopplas en kolesterolliknande molekyl på cysteinet (d.v.s. ”C” i CXXX sekvensen) mha enzymet FTase. Sen klyvs de tre sista aminosyrorna av (d.v.s. –XXX) mha enzymet Rce1, och sist kopplas en metylgrupp på den nyexponerade cystein-aminosyran mha enzymet Icmt. Dessa modifikationer är viktiga för att förankra Ras-proteinerna i cellmembranet. Eftersom de tre enzymatiska modifikationerna är viktiga för att Ras-proteinerna ska få full aktivitet, så har stora resurser lagts på att tillverka läkemedel som hämmar FTase, Rce1 och Icmt, men framför allt FTase, för att på så sätt kunna hämma Ras-proteinerna och cancerutvecklingen. Bara en typ av läkemedel, som hämmar FTase, har nått kliniska prövningar på människor. Flera obesvarade frågor om mekanism och resistensutveckling vad gäller denna typ av läkemedel har gjort att vi har fokuserat våra studier på de två andra CXXX modifierande enzymerna Rce1 och Icmt. Med in vitro-studier har vi nyligen visat att inaktivering av Rce1 och Icmt kan vara en effektiv strategi för att hämma Ras-inducerade tumörer. Hittills har inga forskargrupper använt sig av genteknik i möss för att definiera och jämföra effekten av att knocka ut Rce1 och Icmt på utvecklingen av Ras-inducerad cancer. I första delen av detta projekt ska vi använda oss av nya genetiska strategier i möss i vilka vi kan aktivera en muterad Ras-gen i benmärgsceller in vivo - som då orsakar leukemi – och samtidigt, i samma celler, inaktivera generna som kodar för Rce1 eller Icmt. Med denna strategi kan vi avgöra om hämning av Rce1 och Icmt kommer att vara en effektiv metod för att behandla Ras-inducerad leukemi. I andra delen av detta projekt ska vi använda oss en liknande genetisk strategi fast här skall vi knocka ut en gen som heter Nf1 i vita blodkroppar hos möss (vilket också orsakar leukemi med kraftigt förhöjd Ras-signalering) och samtidigt, i samma celler, inaktivera generna som kodar för Rce1 eller Icmt. Med denna strategi kan vi avgöra om hämning av Rce1 och Icmt kan blockera leukemi som orsakas av avsaknaden av Nf1. I en tredje del av vårt projekt skall vi avgöra betydelsen av Rce1 och Icmt för CXXX-proteiners stabilitet och förmåga att binda till cellmembraner. Vi har tidigare visat att ett CXXX-protein, RhoA, som också kan bidra till cancerutveckling, snabbt bryts ned i celler när Icmt är hämmat. Det finns över hundra potentiella CXXX-proteiner i celler hos möss och människor. Vad händer med dessa andra CXXX-proteiner när Rce1 eller Icmt är hämmat? Med biokemiska och biofysikaliska metoder skall vi besvara den viktiga frågan. Med dessa studier kommer vi att kunna förstå vad som händer i en cell eller vävnad när vi hämmar Rce1 och Icmt. Detta är essentiell information om vi i framtiden vill testa läkemedel som hämmar Rce1 eller Icmt på människor. Med hjälp av resultaten från detta projekt kommer vi att kunna få fram viktig information om huruvida inaktivering av Rce1 och Icmt kommer att vara en effektiv strategi för att behandla Ras-inducerad cancer. Med våra musmodeller kommer vi att i framtiden studera mekanismer för canceruteckling för att kunna identifiera nya måltavlor för cancerbehandling.