Detaljerad information för diarienr 2002-5895
		Besl. instans: M Ämnesområde: Diabetes Beslutsdat: 2002-11-19 Namn: Degerman, Eva Titel: Professor Kön: Kvinna Univ./Institution: Lunds universitet - Institutionen för cell- och molekylärbiologi Projekttitel: Regulation of adipose tissue lipolysis and insulin secretion; role of PDE3B and its implications for development of type 2 diabetes Project title: Regulation of adipose tissue lipolysis and insulin secretion; role of PDE3B and its implications for development of type 2 diabetes Värdhögskola: Lunds universitet SCB-klassificering: Diabetologi Beviljat(SEK): Bidragsform/Finansieringskälla   2003 2004 2005 2006   Projektbidrag/ Vetenskapsrådet, medicinsk forskning   728000 728000 728000 728000 Beskrivning: Patienter med typ 2 diabets har dels en försämrad förmåga att utsöndra det livsnödvändiga hormonet insulin samt dels en försämrad förmåga att svara på insulin, en s.k. vävnads resistens. Vad som händer efter en måltid normalt är att blodsocker (glukos) och blodfett ökar. Detta stimulerar en frisättning av insulin från insulinproducerande celler i de s.k. Langerhanska öarna i bukspottskörteln. Insulin transporteras ut i kroppen och påverkar de celler som har receptorer för insulin vilket leder till att glukos och fett kan lagras upp i lever, muskel och fettväv. En brist på insulin eller en försämrad insulinverkan har således allvarliga konsekvenser på ämnesomsättningen vilket kan leda till diabetes. De flesta patienter med typ 2 diabetes har övervikt. Exakt vad som är kopplingen mellan övervikt och diabetes vet man inte men fettsyrorna kan vara en viktig sådan kopplingsmolekyl. En förstorad eller dåligt fungerande fettväv levererar en ökad mängd fettsyror till blodbanan. Fettsyrorna bildas då fettcellens fettlager (triglycerider) hydrolyseras av enzymet hormonkänsligt lipas. Normalt sett är fettsyror viktiga energimolekyler som använd som bränsle för andra vävnader, t.ex muskel, men för höga nivåer har negativa konsekvenser för kroppen. Det har visats att förhöjda koncentrationer av fettsyror leder till insulinresistens i muskel och lever samt försämrad insulinsekretion. Insulinresistens i muskel och lever leder bl.a till att muskelns förmåga att ta upp glukos minskar samt att levern fortsätter att producera glukos fast detta inte behövs, dvs, blodglukos ökar. Således är det mycket viktigt att fettcellens fettupplagring och fettnedbrytning kontrolleras minutiöst. På molekylär nivå är vi intresserade av en familj av enzymer som kallas fosfodiesteraser. Dessa enzymer bryter ner intracellulära signalförmedlare, cAMP och cGMP. Både i fettceller och insulinproducerande celler har cAMP viktiga funktioner vilket har visats med hjälp av specika hämmare av detta enzym. I fettceller är cAMP nivån helt avgörande för med vilken hastighet fettnedbytningen sker, ökad cAMP ger ökad lipolys. Stresshormoner ökar medan insulin minskar cAMP nivån i fettceller via komplicerade intracellulära signalvägar vilka initieras då respektive hormon binder till receptorer. Flera av dessa signaleringskomponenter har vi klarlagt (fosfatidylinositol-3-kinas, proteinkinasB). Insulin minskar cAMP genom att aktivera ett speciellt fosfodiesteras som kallas PDE3B. Vi har tidigare visat att fosfatidylinositol-3 -kinas samt sannolikt också proteinkinas B är involverade i den insulinmedierade regleringen av PDE3B. För att klargöra mer kring den fysiologiska rollen av PDE3B kommer vi att studera möss där genen för PDE3B antingen är destruerad eller överuttrycks. Dessutom kommer vi att undersöka hur metabolismen påverkas hos möss som behandlas med en PDE3 hämmare.De preliminära data vi har i dag stödjer en fysiologisk roll för PDE3B vid regleringen av glukos och fettomsättningen samt stödjer att specifik hämning av betacellens PDE3B kan vara fördelaktigt som behandlingsmetod för patienter med defekt insulinsekretion. Vi kommer också att studera PDE3B med hjälp av isolerade celler, fettceller och insulinproducerande celler. Olika varianter av PDE3B samt proteinkinasB kommer att överuttryckas med hjälp av ett virussystem och effekten av detta på lipolys och insulinsekretion kommer att studeras. Denna sorts studier kommer t.ex att klargöra exakt vilka regioner av PDE3B som behövs för att insulin och andra hormoner ska kunna aktivera enzymet samt vilken roll proteinkinasB har vid denna aktivering. Insulinresistens samt defekt insulinproduktion är viktiga delkomponenter vid typ 2 diabetes. En klarläggning av intracellulära kaskader som styr dessa processer är nödvändigt för att vi ska förstå vad som eventuellt är fel. Vi fokuserar på insulins signaleringsvägar samt cAMP medierad signaltransduktion i fettceller samt insulinproducerande celler och vi använder både enskilda celler samt heldjur vid våra studier. Hela tiden försöker vi förankra våra resultat hos människa i mån detta är möjligt. Detta sker via samarbeten med kliniska forskargrupper.